Metabolismo ossidativo, miopatie mitocondriali e l’atrofia muscolare

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Di tutti i nutrienti necessari alle fisiologiche attività dell’essere umano, sicuramente i lipidi, o grassi, hanno una grande importanza e possiedono sicuramente una parte da protagonista per ciò che riguarda l’attività fisica o il digiuno.
Questi composti tuttavia necessitano, per il loro utilizzo, di vari passaggi all’interno delle nostre cellule e dei nostri tessuti, nei quali il processo di lipolisi e l’ossidazione mitocondriale (l’insieme di processi medianti i quali vengono ossidati i grassi per la produzione di energia) rappresentano i punti fondamentali.
Gli acidi grassi dei trigliceridi forniscono agli animali gran parte dell’energia ossidativa. I triglicerdi assunti con la dieta sono emulsionati con i sali biliari nell’intestino tenue, idrolizzati dalle lipasi intestinali, assorbiti dalle cellule intestinali e, o utilizzati dalle cellule (ad esempio quelle muscolari) o riconvertiti in trigliceridi e immagazzinati nel tessuto adiposo.
All’interno del tessuto adiposo, in condizioni di richieste energetiche da parte dell’organismo, i trigliceridi possono essere mobilitati al fine di essere ossidati per produrre l’energia richiesta. La reazione alla base di questa mobilizzazione è la Lipolisi.
Il processo lipolitico (lipolisi) è il processo biologico che porta all’idrolisi dei trigliceridi, TG, comunemente chiamato grasso. Nei vertebrati la lipolisi è necessaria in tre diversi processi fisiologici:
1. Lipolisi gastro-intestinale, processo che catabolizza i grassi assunti con la dieta;
2. Lipolisi vascolare, responsabile dell’idrolisi dei TG associati alle lipoproteine plasmatiche;
3. Lipolisi intracellulare, che catalizza la degradazione delle gocce lipidiche immagazzinate all’interno delle cellule al fine di produrre acidi grassi liberi. Quest’ultimi possono essere esportati attraverso il flusso sanguigno ad altri tessuti per fini energetici (dal tessuto adiposo) o essere utilizzati dalle cellule dalle quali sono stati liberati (da tessuti non adiposi) (Zechner et al., 2012).
L’idrolisi neutra dei trigliceridi ad acidi grassi liberi e glicerolo richiede l’intervento sequenziale di tre enzimi:
1. ATGL, che catalizza la prima reazione idrolitica della lipolisi, convertendo i trigliceridi in diacilgliceroli e liberando un acido grasso;
2. HSL, il principale responsabile dell’idrolisi dei digliceridi a monoacilgliceroli;
3. Lipasi dei monoacilgliceroli (MGL), che idrolizza i monoacilgliceroli convertendoli in un acido grasso libero e glicerolo (Zechner et al., 2012).

Una volta liberi, come detto in precedenza, gli acidi grassi possono raggiungere, tramite il circolo ematico, i distretti tissutali che necessitano di una ricca fonte di energia. Una volta nelle cellule, gli acidi grassi vengono traslocati all’interno del mitocondrio, “la centrale energetica della cellula” e, tramite due processi, la β-ossidazione e successivamente la fosforilazione ossidativa, sono trasformati in energia.

Le miopatie mitocondriali sono un gruppo di disordini neuromuscolari che derivano direttamente da difetti della funzionalità mitocondriale. Gli individui affetti da tali patologie mostrano un fenotipo caratterizzato da debolezza muscolare, affanno, evidenti difficoltà nell’esercizio fisico, difetti cardiaci, forme di demenza, sordità e cecità (Bindoff et al., 2012). Le cause genetiche di tali miopatie sono spesso da ricercarsi nei geni che codificano per proteine coinvolte, anche indirettamente, nel metabolismo ossidativo. In questo contesto sono state identificate più di 50 mutazioni puntiformi a livello del DNA mitocondriale (mtDNA) e più di 100 nel genoma nucleare che sono associate a tali patologie (Davis et al., 2011). Gli affetti da queste miopatie quindi vanno spesso incontro ad impossibilità di movimenti a causa di squilibri nell’omeostasi energetica intracellulare, non avendo la possibilità di produrre adeguate quantità di ATP (la “moneta energetica” del regno biologico) in assenza di mitocondri funzionali (Davis et al., 2011). In tale contesto si inserisce adeguatamente una particolare patologia, chiamata “Malattia da accumulo di lipidi neutri con miopatia (NLSDM), una miopatia autosomica recessiva che coinvolge specifiche mutazioni sul gene che codifica per ATGL (Zechner et al., 2012). Nelle cellule muscolari di pazienti affetti da NLSDM si osserva un sostanziale accumulo di triacilgliceroli, portando quindi ad una ridotta produzione di ATP, spesso insufficiente per le fisiologiche attività di una fibra muscolare. Inoltre, coerentemente con quanto detto precedentemente, la mancanza di ATGL può interferire anche con la segnalazione intracellulare, agendo quindi a monte della produzione di ATP e compromettendo così la corretta biogenesi mitocondriale (la formazione di nuovi mitocondri) e sintesi di proteine coinvolte nel metabolismo ossidativo. Spesso le miopatie si accompagnano anche al fenomeno dell’atrofia muscolare. L’atrofia è definita come la diminuzione della grandezza cellulare, tissutale o dell’organo, principalmente causata dalla perdita di organelli, citoplasma e proteine (Bonaldo et al., 2013). A livello del muscolo scheletrico, un’eccessiva degradazione proteica e la conseguente perdita di massa muscolare (cachessia) è estremamente dannosa per gli individui e può, se mantenuta costante, portare alla morte dell’individuo stesso. Tuttavia, anche se essa non sopraggiunge rapidamente, l’eccessiva e continua perdita della massa muscolare porta comunque ad una infausta prognosi ed a una aspettativa di vita ridotta, nonché alla perdita di efficacia di molti trattamenti terapeutici (Bonaldo et al., 2013).